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低分子量肝素（low molecular weight heparin， LMWH）是一类分子量小、生物利用度高、半衰期长、血浆蛋白结合少的抗凝药物，由于其不通过胎盘，在产科应用较为安全。妊娠期及围产期存在高凝状态，生理性高凝有利于减少分娩期出血，而病理性高凝则会出现深静脉血栓、复发性流产、子痫前期、胎儿生长受限、胎儿死亡等不良结局?；诶诳鼓瘟圃し篮椭瘟莆Р诓⒎⒅⒌睦砺刍?，低分子肝素被广泛应用在产科领域。伴随着药物应用的高质量研究增加，越来越多的相关临床指南陆续颁布，包括深静脉血栓、抗磷脂综合征、遗传性易栓症等疾病，为LMWH的应用提供清晰的方案。然而，在临床实践中，仍存在无指征或过度用药的现象，关于LMWH应用的指征、不同适应证的剂量、治疗持续时间等问题仍存在意见分歧。本文总结现有研究证据，旨在探讨LMWH在妊娠相关领域应用的收益及潜在风险，为LMWH在产科应用提供理论指导。

20世纪初，生物学家从犬类肝脏中分离出可以延长凝血块形成时间的物质，命名为“heparin（肝素）”。肝素不仅存在于肝脏，还存在于其他组织，尤其是哺乳动物的黏膜组织。肝素的商业化生产始于20世纪30年代，并在纯化和制造工艺上不断取得进步。直到今天，肝素作为一种重要的抗凝血药物，广泛用于预防和治疗凝血功能障碍。

天然肝素是一种由醛酸（葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸）和葡萄糖胺组成的二糖单位重复排列、经过不同程度硫酸化的内源性线性多糖结构（糖胺聚糖），平均大小为45个糖单位，相对分子质量为12 000～15 000^［1-2］。虽然肝素已得到广泛应用，但存在一些明显缺陷。第一，天然肝素是从猪或牛黏膜中提取的多种化合物的混合物，存在污染风险；第二，肝素链的大小、抗凝活性及与各种血浆蛋白的结合能力不同，在不同患者表现出不同的剂量-反应关系，需要进行积极的监测以调整剂量；第三，长期应用肝素的患者中，约3%可能出现自身免疫反应。

为解决以上缺点，研发出了LMWH。LMWH源于未分离肝素的酶解或化学解聚，其产物平均长度为15个糖单位，相对分子质量为4 000～5 000。目前相对分子质量最小的人工合成LMWH为磺达肝癸钠（fondaparinux），为1 700^［3］。1976年，全球第1个LMWH——那屈肝素由法国CHOAY研究所研发，并于1986年获准用于临床。此后其他LMWH，如达肝素（dalteparin）和亭扎肝素（tinzaparin）也开发出来，并用于临床。目前我国常用的肝素和LMWH见表1。

1.抗凝作用：凝血因子是血浆与组织中直接参与凝血的物质的统称。肝素参与的抗凝血作用主要与Ⅱ因子和Ⅹ因子相关。LMWH与普通肝素均含有一个特殊的五糖序列，可与抗凝血酶（antithrombin，ATⅢ）结合而抑制Ⅱa因子和Ⅹa因子功能。Ⅱa因子灭活需要在肝素、抗凝血酶和Ⅱa因子之间形成三元复合物，而这种三元复合物只有在肝素链长度至少为18个糖单位时才能形成。与普通肝素相比，LMWH分子链多小于18个单糖的长度，抗Ⅹa因子作用远强于抗Ⅱa因子作用。而磺达肝癸钠仅为五糖结构，无抗Ⅱa因子作用。

2.抗炎作用：最近的一些证据表明，肝素具有抗炎作用^［4］，包括干扰补体的经典途径和替代途径、抑制炎症因子产生和抑制白细胞功能等^［5-6］。LMWH的抗炎作用还表现在针对病毒或细菌引起的脓毒症，以及降低新型冠状病毒感染患者的病死率^［7］。部分抗炎作用亦在LMWH对子痫前期的治疗中获得证实。

3.代谢：LMWH通过皮下注射给药的生物利用度可接近100%，且不通过胎盘，是妊娠期首选的抗凝药物。LMWH注射后可通过皮下组织的毛细血管逐渐吸收入血。一旦进入血液，LMWH会不同程度地与血浆蛋白结合，其半衰期为普通肝素的8倍。LMWH主要在肝脏进行部分代谢，并主要通过肾脏清除。然而LMWH的代谢在个体之间会因肾功能和肝功能等因素而有所不同。因此，对于具有严重肝肾功能损害的患者，需谨慎选择用药剂量，必要时应监测抗Ⅹa活性。

1.静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism， VTE）：深静脉血栓（deep vein embolism， DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；如血栓脱落，可引起肺栓塞。DVT和肺栓塞合称为VTE。围产期VTE的发生率为1.2例/1 000次分娩^［8］。孕妇发生血栓的风险是非孕妇的4～5倍，其中80%是DVT^［9］。2021年，中华医学会妇产科学分会产科学组在参考国内外VTE防治相关指南^［10-12］的基础上，编写了我国“妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识”^［13］。该共识推荐将LMWH作为预防妊娠期及产褥期VTE的首选抗凝药物。在VTE的治疗中，LMWH并非溶栓药物，其作用仍为预防新发血栓生成。

2.遗传性易栓症：遗传性易栓症是指静脉血栓形成的遗传倾向，其常见病因包括凝血因子Ⅴ Leiden（factor Ⅴ Leiden， FⅤL）变异和凝血酶原基因变异（prothrombin gene mutation， PGM），以及蛋白S缺乏、蛋白C缺乏和抗凝血酶缺陷等。临床上普遍认为易栓症与不良妊娠结局相关，但大规模队列研究表明，易栓症与不良妊娠结局之间没有或仅有较小的直接关系^［14］。2018年美国妇产科医师学会（American College of Obstetrics and Gynecology， ACOG）发布了“妊娠期遗传性易栓症指南”^［15］。该指南不推荐对于有自然流产史或不良妊娠结局的女性筛查遗传性易栓症及应用LMWH预防。2010年ALIFE研究团队针对不明原因复发性流产女性进行抗凝治疗预防不良结局，发现针对遗传性易栓症的患者进行阿司匹林及LMWH治疗可能具有潜在益处^［16］。随后该团队开展了ALIFE2研究，对具有多次流产史的遗传性易栓症患者进行LMWH预防性治疗，观察其活产率^［17］。这项历时10年的研究于2023年发表于《柳叶刀》杂志^［18］，其结论仍然提示LMWH未改善具有复发性流产史的遗传性易栓症患者的妊娠结局。但遗传性易栓症有诱发VTE的风险，故ACOG指南推荐根据遗传性易栓症风险等级予以评估，针对每个病例单独讨论抗凝治疗的风险和益处。对于遗传性易栓症高风险者［包括FⅤL纯合和凝血酶原G20210A纯合变异，FⅤL杂合和凝血酶原G20210A变异，或者抗凝血酶缺乏］建议抗凝预防VTE，对于遗传性易栓症低风险者（FⅤL杂合，凝血酶原G20210A杂合变异，以及蛋白C或蛋白S缺乏）在孕期应用LMWH预防VTE需综合评估。

3.抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome， APS）：APS是一种系统性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征，以及实验室检查表现为持续性抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody， aPL）阳性的一组综合征。以血栓形成为主要临床表现时称为血栓性APS（thrombotic APS， TAPS），以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS。在1%～5%的人群中可以检测到aPL的正常变异，在复发性流产的女性中，这一发生率可升至15%，在系统性红斑狼疮女性中甚至可升至40%^［19］。目前临床上对于产科APS的识别、诊断和治疗都有了长足的发展。2020年中华医学会围产医学分会发布了“产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识”^［20］，对于应用LMWH防治产科APS提出了明确建议。但事实上，产科APS的诊断和治疗存在诸多争议，认识不足与过度诊疗现象共存。目前临床上更主要的问题是对于诊断不明确患者应用的指征不足和不规范的抗凝治疗等。

4.防治子痫前期：关于LMWH预防子痫前期的研究始于约20年前，目前其有效性仍存在争议。多项临床试验报道LMWH除降低了子痫前期的发生率外，还降低了低出生体重儿、胎儿生长受限、妊娠20周后胎盘早剥或胎儿丢失的发生率^［21］。然而，其他类似设计的试验未发现LMWH具有预防效果^［22］。亦有meta分析证实，LMWH不能降低复发性胎停育、胎儿生长受限、子痫前期及胎盘早剥导致的早产的发生率^［23］。近期一些研究发现，与单独使用阿司匹林相比，依诺肝素联合阿司匹林不能显著减少胎盘介导的并发症，包括子痫前期^［24-25］。出现以上的矛盾结果可能基于人群的选择差异。因此，LMWH预防子痫前期可能需要更精准地选择高危人群。在治疗方面，小型临床研究提示LMWH对子痫前期治疗具有帮助^［26］。Wu等^［27］2021年进行的meta分析提示，LMWH联合阿司匹林可改善子痫前期患者的血压、尿蛋白及凝血功能。目前的基础研究发现LMWH针对子痫前期的改善并非基于抗凝作用，而是基于LMWH对母体血管系统的作用，包括改善内皮功能和降低血压等^［28］。由于应用阿司匹林治疗者终止妊娠过程中施行椎管内麻醉存在风险，多需在分娩前1周以上停药，故对于需要随时终止妊娠的重度子痫前期患者而言，单独应用LMWH可能更安全。

5.人工心脏瓣膜置换术后：应用人工心脏瓣膜的患者需要终身抗凝以降低血栓栓塞事件的风险?；质浅中诜鼓氖籽∫┪?。然而，由于华法林可通过胎盘，存在致畸风险，应至少在妊娠最初3个月替换为肝素或LMWH。目前已有大量围绕人工心脏瓣膜患者应用LMWH的妊娠结局研究，关注的问题包括心脏瓣膜血栓发生和出血事件^［29］。目前的证据表明，无论孕期全程应用肝素或LMWH，还是在孕早期和围分娩期应用LMWH、孕中期应用华法林，其妊娠结局均较为理想，提示人工心脏瓣膜患者在妊娠期间应用LMWH是安全、有效的^［30］。但需要注意，这类应用肝素/LMWH的患者在用药期间需根据Ⅹa因子活性调整用药剂量，以达到更为理想的结局^［31］。

1.妊娠期及产褥期应用LMWH是否安全：研究表明，分娩前注射LMWH后，在孕妇体内检测到抗Ⅹa活性，但在胎儿中未检测到，这表明LMWH不能通过胎盘。在回顾性研究中，未发现特异性的胎儿不良反应或致畸性。乳汁中LMWH浓度极低，低于血清浓度的1/10，产褥期接受LMWH治疗者可以安全地进行母乳喂养^［32-33］。

目前妊娠期使用磺达肝癸钠的临床经验少于其他LMWH，但已有妊娠期使用磺达肝癸钠的报道^［34］。妊娠期使用磺达肝癸钠的潜在风险包括半衰期较长，随体重增长而剂量相对不足，以及药物可能通过胎盘影响胎儿等。目前推荐在患者对LMWH存在严重不耐受，包括过敏反应或肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia， HIT）时使用磺达肝癸钠^［34］。

2.长期应用LMWH是否造成产科出血：Lu等^［35］回顾以往病例发现，在预防剂量下，LMWH有0.5%的产前出血风险和1%的产后出血风险，与对照组无明显差异。在治疗剂量下，产前出血风险为1.5%，产后出血风险为2%。Sirico等^［36］通过meta分析发现，与对照组相比，接受LMWH治疗的女性发生产后出血的风险更高（RR=1.45，95%CI：1.02～2.05）?；谝陨辖崧?，长期应用LMWH的孕妇存在一定的产后出血风险，因此针对此类人群的分娩过程需加强预防。

3.LMWH的不良反应：（1）出血：所有抗凝药物均存在出血风险，尤其在围手术期，对于椎管内麻醉患者可升高脊膜或硬膜外血肿风险，因此围手术期需暂停肝素类药物。同时，当LMWH与非甾体类抗炎药物或阿司匹林联合应用时，同样使出血风险升高。针对LMWH诱发的出血，鱼精蛋白能起到部分逆转作用。Andexanet alfa是针对Ⅹa因子抑制剂的有效逆转药物，2018年已在美国获批上市，可治疗利伐沙班和LMWH诱发的严重出血。（2）HIT：HIT是肝素暴露的一种罕见且可能致命的并发症，其中肝素诱导的抗血小板抗体可引起血小板减少症，并使静脉和动脉血栓形成的风险升高。HIT是一种针对内源性血小板因子4与肝素复合物的自身抗体相关疾病。这种抗体会激活血小板，导致灾难性的动脉和静脉血栓形成。HIT如未经治疗，病死率高达20%。HIT在LMWH应用过程中的发生率很低，但其发生与LMWH的剂量、频次和给药途径无关。（3）局部或全身过敏反应：局部过敏反应多与给药途径有关。有研究提示，应用LMWH者皮肤过敏反应发生率高达7.5%^［37］。在排除HIT后，可更换为其他类型LMWH。应用LMWH者全身过敏反应发生率极低，可表现为发热、全身性荨麻疹、皮肤损害、呼吸困难、高血糖或低血压，其发生亦可能与HIT相关，可考虑更换为口服药物或磺达肝癸钠。（4）高钾血症和骨质疏松：高钾血症可发生在肾功能不全的患者，其发生机制是由于产生醛固酮的肾上腺细胞受到毒性作用，导致醛固酮分泌减少（4型肾小管酸中毒）。骨质疏松多在普通肝素应用大于6个月时发生，发生机制尚不明确。LMWH引起骨质疏松的风险低于普通肝素，但应用24个月可能会对骨密度产生不利影响^［38］。

4.特殊情况下如何选择LMWH的剂量：根据妊娠期疾病的预防或治疗目的，基于患者的体重，LMWH的剂量可分为低剂量（预防剂量）、中等剂量（随着孕期体重的增加而调整预防剂量的抗凝）和大剂量（治疗剂量），具体剂量在各种指南中均已详细描述。（1）极端体重：对于极端体重（体重指数<18 kg/m²或>30 kg/m²）的患者，LMWH的剂量存在争议。2021年的一项meta分析评估了使用固定剂量与基于体重剂量的LMWH和普通肝素预防血栓的研究数据，发现无论何种剂量方法，疗效和安全性相似^［39］。（2）肾功能不全：产科多将LMWH用于基于严重产后出血导致的急性肾功能不全的抗凝治疗。因LMWH需通过肾脏排泄，故对于肾功能不全的患者，LMWH的半衰期将延长。对于肌酐清除率<30 ml/min的患者，应用LMWH时需适当减量，并监测Ⅹa因子活性，以避免发生出血事件。（3）血小板减少症：妊娠合并血小板减少并不罕见，血小板减少同时需要应用抗凝药物的情况亦常常存在。对于VTE高风险人群（近期发生近端DVT、大面积肺栓塞、APS或高风险易栓症）仍需抗凝治疗。当血小板>50×10⁹/L时，通?？墒褂萌亮靠鼓鲅矫娴淖⒁馐孪钣敕茄“寮跎俚幕颊呦嗤?sup>［40^］；但血小板计数≤50×10⁹/L时，则需谨慎评估。有建议指出，当血小板计数在（25～50）×10⁹/L时可予以半量抗凝，当血小板计数<25×10⁹/L时则暂缓抗凝治疗^［41］。

随着LMWH在产科的应用不断扩大，面临的问题也逐渐增多。越来越多的指南和专家共识基于高证据等级的临床研究提出了不同疾病的LMWH应用规范，包括围产期VTE预防和治疗、产科APS患者预防血栓事件及不良妊娠结局、遗传性易栓症高危人群防治VTE等。以上情况应用LMWH并无太多争议。但在临床工作中，广大产科医师常常面临针对具有子痫前期高危因素，存在不良妊娠结局风险，伴有自身抗体阳性，辅助生育反复失败或反复流产，亦或D-二聚体明显升高的患者是否应用LMWH等困惑。在并无其他更优预防或治疗措施的情况下，LMWH似乎成为产科医师的“救命稻草”，在不断扩大适应证用药的道路上越走越远。然而，LMWH如同一把“双刃剑”，在有效抗凝的同时还存在潜在的出血、注射部位皮疹和全身过敏反应等风险。笔者就曾遇到应用LMWH的患者发生脑出血、腹壁巨大血肿或全身过敏反应等严重并发症的情况，这些并发症可能危及母体生命安全。因此，在无法完全肯定LMWH有效性的情况下，向患者充分告知利弊，由患者知情选择是分担临床风险的方式。但作为临床医生，审慎掌握用药指征，避免盲目滥用，以及充分了解药物不良反应则是重要职责所在。

LMWH在产科应用中不确定有效性的问题还有很多。例如，何种高危因素人群适合应用LMWH预防子痫前期，孕期D-二聚体升高至何种水平时适合应用LMWH预防DVT，以及何种情况应用LMWH可防治不良妊娠结局等，这为未来设计实施高质量临床研究提供了思路。同时，针对特殊群体的药物选择和剂量调整方案，也是未来研究的方向。

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