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子痫前期是一种妊娠特异性的、复杂的多系统疾病，以妊娠20周后新发高血压和蛋白尿为特征，是世界范围内孕产妇发病和死亡的主要原因之一^［1-3］。目前已知的子痫前期的病因包括螺旋动脉重塑不足、氧化应激、母体血管内皮功能障碍和过激的炎症反应等^［4-5］，但其确切发病机制尚不完全清楚。近年来，有学者发现子痫前期孕妇体内微生物种类及丰度较正常孕妇有差异^［6-8］，其中以肠道微生物研究最多，且微生物衍生物如脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）^［9］、氧化三甲胺（trimethylamino oxide， TMAO）^［7］和短链脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFAs）^［8］等也有明显差异。这些研究结果为子痫前期的发病机制及治疗研究提供了新思路。

微生物群由数以万亿种微生物及其遗传物质组成，与人类维持长久共生关系，微生物群落失衡与人类冠心病^［10-12］、动脉粥样硬化^［13］及阿尔茨海默病等^［14-17］有密切关系。在妊娠生理过程中，孕妇体内激素、免疫和代谢发生明显变化^［18-19］，微生物也随之改变^［20］。研究表明，随妊娠进展，孕妇肠道内总体菌群多样性（α多样性）下降，而变形菌门和放线菌门占比增加，但其门内种属多样性降低。妊娠早期肠道微生物以厚壁菌门的梭菌目为主，如产生丁酸盐的粪杆菌属和真杆菌属；孕晚期则以肠杆菌科及链球菌属占主导地位^［21］。妊娠过程中，饮食、抗生素、免疫系统等的影响，造成母体微生态失调，不仅是妊娠期糖尿病、子痫前期、妊娠剧吐、胎膜早破等潜在的影响因素，也与早产、胎儿生长受限等相关，并对新生儿产生持续影响^［22-24］。

目前子痫前期确切发生机制尚不完全清楚，较为公认的是两阶段学说，即由于螺旋动脉重塑障碍，胎盘浅着床，胎儿胎盘灌注不足，导致胎盘局部缺血缺氧，为应对缺氧，胎盘向母体血液释放各种因子，这些因子可能导致促血管和抗血管的失衡，在子痫前期发病中发挥重要作用^［25-27］。

近年研究发现，子痫前期孕妇存在明显的菌群失调^［6］，且微生物衍生物如LPS^［9］、TMAO^［7］和SCFAs^［8］等也有明显差异，母体微生态失调很可能参与了子痫前期的病理过程^［28-30］。孕产妇肠道、胎盘、口腔、阴道等部位以及乳汁中的微生物被广为研究，在不同的定植部位，微生物菌群失调通过不同途径参与子痫前期的发病。

1.子痫前期孕妇肠道微生物：子痫前期肠道微生物研究最为充分。肠道容纳了人体绝大多数微生物，是人体最大的免疫器官，肠道微生物群的健康状况可以通过生物多样性、特定类群的相对丰度、代谢特征及肠道壁完整性来评估^［31-32］。肠道菌群结构和功能的变化可影响胰岛素抵抗、肥胖、血糖异常升高等病理过程。子痫前期患者的肠道微生物多样性较正常孕妇明显降低，存在明显的菌群失调，变形杆菌、拟杆菌和放线杆菌门增加，厚壁菌门数量减少，不同属的相对丰度也有差异，条件致病菌，特别是梭杆菌属和韦隆属，明显富集；而益生菌，包括粪杆菌和阿克曼菌，则明显减少^［6］。随之而来，子痫前期孕妇中肠道微生物衍生物如LPS、TMAO浓度均高于健康对照组，而SCFAs如丙酸、丁酸则降低^［7-8］。

粪便微生物群移植实验表明肠道微生物失调是引发受体小鼠子痫前期样症状的原因，可能与机体免疫应答如调节性T细胞（regulatory T cell， Treg）/辅助性T细胞（T helper cell， Th）17平衡受到干扰、巨噬细胞的自噬和M2极化等相关^{［6，8］}。

关于子痫前期与正常妊娠孕妇肠道微生物群落差异的研究结果因妊娠时期、地域差别等不尽相同（表1）。

2.子痫前期孕妇胎盘微生物：胎盘微生物的存在是一个极具争议的话题，研究认为胎盘有其独特的微生物群，如厚壁菌门、软壁菌门、变形菌门、拟杆菌门和梭菌门的非致病性共生微生物群^［37-38］；而有些研究则持相反观点，认为检测到的微生物可能源于分娩或环境污染^［39-40］。

研究发现，人类胎盘样本中5%检测到无乳链球菌存在，但与子痫前期、低出生体重儿或早产无明确相关性^［41］。也有研究发现子痫前期孕妇胎盘中存在特异性促炎细菌，主要是大肠杆菌和单核增生乳杆菌^［42］。胎盘微生物可能来自口腔、肠道或呼吸道转移，例如有与胃肠道感染有关的蜡样芽孢杆菌、李斯特菌、沙门菌、埃希菌，与呼吸道感染有关的肺炎克雷伯菌；以及与牙周炎有关的普氏菌属和卟啉单胞菌属等^{［38，43］}。

胎盘形成过程中，胎膜的自然杀伤细胞通过产生细胞溶解因子，如穿孔素和颗粒酶选择性地避开宿主细胞，杀死致病菌，?；ぬヅ堂庥诟腥?。自然杀伤细胞及树突状细胞协同保障滋养细胞对蜕膜的正常侵袭。而持续存在的胎盘微生物可能诱导蜕膜杀伤细胞毒性作用持续，通过介导Th17、白细胞介素（interleukin， IL）-7等炎性因子，损伤滋养细胞功能，导致胎盘缺血，进一步导致高血压、炎症和胎儿生长受限^{［18，43-45］}。

3.子痫前期孕妇口腔微生物：口腔微生物多样性及牙周病原体如牙龈卟啉单胞菌、连翘拟杆菌和齿状密螺旋体与妊娠期糖尿病、早产及胎儿生长受限等相关^［46-48］。高血压孕妇与血压正常孕妇相比，牙周病原体，如牙龈卟啉单胞菌等在口腔龈下菌斑中和胎盘中所占比例更高^［49］?？谇痪貉沟鹘诨瓶赡苡胍谎趸泄?。一氧化氮是公认的血压调节因子，可由无机硝酸盐还原产生，在脉管系统中产生的一氧化氮扩散到平滑肌，导致血管舒张，全身血压降低；而人类母体口腔中没有有效的硝酸盐还原酶，口腔微生物群例如韦永球菌属、放线菌属、奈瑟菌和嗜血杆菌可将无机硝酸盐还原为亚硝酸盐和一氧化氮，从而在调节血压方面发挥重要作用^［50］。

肠道是人体最大的免疫器官，拥有100万亿微生物细胞的复杂群落，微生物群可能通过参与消化、营养物质吸收、塑造黏膜免疫反应和合成或调节大量潜在生物活性化合物影响生理过程。不同的肠道微生物产生不同种类的酶，对肠道中不同营养物质进行氧化分解，产生的代谢衍生物可以进入血液循环并发挥重要生理作用。正常妊娠过程中Th2及相关细胞因子IL-4、IL-10占主导地位，而子痫前期孕妇中Th1及其相关细胞因子IL-6、肿瘤坏死因子和干扰素均增加^［51］。此外，子痫前期孕妇中促炎Th17与Treg细胞比例增加，血清中IL-17和自然杀伤细胞亚群不平衡^［45］。

对子痫前期孕妇而言，肠道微生物失调，LPS、SCFAs、TMAO等异常代谢产物水平显著变化，对子痫前期的病理生理产生重要作用，为子痫前期的治疗提供了潜在靶点^{［7-8，33］}。

1. LPS：也称为内毒素，是革兰阴性菌外膜的结构化合物，主要来自拟杆菌。在肠道屏障功能遭到破坏时，血液中LPS升高，通过激活Toll样受体4诱导全身性炎症，与血脂异常、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病有关^［52-54］。

研究发现子痫前期孕妇血浆和粪便中LPS均升高^［7］，在胎盘循环和滋养层细胞中促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α和IL-6）增加，而抗炎细胞因子（IL-10和IL-4）减少，LPS水平升高可能与在子痫前期孕妇中观察到的低度炎症有关^［55］。经LPS处理的妊娠大鼠的收缩压和蛋白尿增加，同时这些子痫前期样大鼠胎盘中Toll样受体4和磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶水平升高，导致炎性因子IL-6和单核细胞趋化蛋白-1的异常过度表达，以及滋养细胞侵袭和螺旋动脉重塑的缺陷，可能是导致子痫前期和LPS诱导的子痫前期样症状的潜在机制^{［52，54］}。

2. SCFAs：SCFAs如乙酸、丙酸和丁酸是结肠中膳食纤维氧化分解产生的细菌代谢物，为肠上皮细胞提供重要的能量来源。醋酸盐是大多数肠道细菌的净发酵产物，而丁酸盐和丙酸盐是由更特定的细菌种类产生的。产生丁酸的细菌包括毛螺菌科（粪球菌属、真杆菌属）、瘤胃球菌科（普拉梭菌）、丹毒丝菌科等。产生丙酸的细菌如韦荣球菌属、阿克曼菌等^［12］。SCFAs在宿主代谢中很重要，是产生能量、脂肪生成、糖异生和胆固醇合成的底物。除了作为代谢底物，SCFAs还可以作为信号分子发挥调节血压的作用。SCFAs通过2种机制（G蛋白偶联受体的激活和组蛋白脱乙酰酶的抑制）作用于白细胞和内皮细胞。此外，SCFAs调节多种白细胞功能，包括细胞因子（肿瘤坏死因子-α、IL-2、IL-6和IL-10）、类花生酸和趋化因子（例如单核细胞趋化蛋白-1和CINC-2）的产生^［56-60］。

子痫前期患者的肠道菌群失调，产生SCFAs的细菌（如阿克曼菌）和SCFAs显著减少^［56-58］。阿克曼菌和丙酸、丁酸通过调节胎盘内巨噬细胞的自噬和M2极化，从而抑制炎症，并通过改善螺旋动脉重构，缓解高血压、蛋白尿等子痫前期症状^［8］。且阿克曼菌、颤杆菌和SCFAs组成的标记集，可以用于预测子痫前期^［8］。

研究表明母体肠道微生物群的耗竭会限制胎盘生长并损害胎盘血管化。SCFAs中乙酸盐和丙酸盐可刺激培养的内皮细胞管形成，并预防微生物群缺陷小鼠的胎盘血管化异常^［61］。亦表明SCFAs缺乏在子痫前期形成过程中具有潜在作用。

3.TMAO：肠道菌群代谢含有甲胺的营养物质如胆碱、卵磷脂和L-肉碱，生成三甲胺，在肝脏中的黄素单氧合酶进一步加工成TMAO。TMAO水平与心血管事件风险和心血管疾病患病率相关^{［30，62］}。子痫前期患者TMAO水平及其源菌丰度显著升高，且与子痫前期的临床进展呈正相关^［7］。粪便微生物群移植实验结果显示，接受子痫前期患者粪便微生物菌群移植的小鼠出现了典型的子痫前期症状，氧化应激和炎症损伤增加，TMAO抑制剂3，3-二甲基-1-丁醇逆转了这些症状，也改善了模型小鼠的妊娠结局^［33］。在机制上，TMAO通过调节炎症和氧化应激相关信号通路，影响血管内皮细胞的迁移和血管生成，以及滋养细胞的迁移和侵袭，从而促进子痫前期的进展^［33］。探讨肠道菌群和TMAO在子痫前期进程中的作用和机制，为探索子痫前期的发病机制和治疗靶点提供了新的思路。

4.胆汁酸：胆汁酸的产生需要3大类细菌酶——胆盐水解酶、羟甾体脱氢酶和胆汁酸诱导操纵子的参与。胆盐水解酶已在几个微生物属中被鉴定出来，包括双歧杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、李斯特菌、乳酸杆菌和拟杆菌。羟甾体脱氢酶已在布劳特菌属、梭状芽孢杆菌属等中鉴定出来。携带胆汁酸诱导操纵子的细菌属于梭菌属。胆汁酸是调节心血管功能的信号分子，与分布于心血管系统及免疫系统中的胆汁酸受体结合，主要导致血管舒张^{［11，63-65］}，并发挥免疫调节作用。有研究发现孕妇血清总胆汁酸水平与子痫前期和妊娠期高血压显著相关^［66］，但其中机制还需进一步研究。

5.维生素K₂：甲基萘醌类即维生素K₂，由肠道微生物合成，是一种心血管和代谢性疾病的预防因子^［67］。妊娠期高血压患者中，甲基萘醌类合成较少，其缺乏可能导致血管病变和血压升高^［34］。

1.益生菌治疗：肠道微生物在子痫前期孕妇体内发挥潜在的重要调节作用。研究表明，益生菌（乳酸杆菌）可预防肠道生态失调，改变肠系膜淋巴结中Th17/Treg平衡、血管氧化应激和炎症，改善内皮功能障碍^［68-69］。临床研究表明，双歧杆菌和乳酸菌对子痫前期-子痫有?；ぷ饔?sup>［^70-71］。而也有研究未发现益生菌对妊娠期血压有影响^［72-74］。这些差异可能源于益生菌配方和干预的妊娠阶段不同。

阿克曼菌及其衍生物在治疗肥胖、糖尿病^［75］、败血症^［76］等方面显现出有意义的临床价值。随着子痫前期微生物的研究进展，越来越多的研究发现阿克曼菌对子痫前期有保护作用。对子痫前期小鼠模型针对性给予口服嗜黏蛋白阿克曼菌，可以显著降低小鼠收缩压，促进胎鼠生长，改善胎盘病理^［77］。有研究将嗜黏蛋白阿克曼菌衍生的细胞外囊泡转移至子痫前期小鼠模型的胎盘，发现胎盘迷路梗死面积缩小，胎盘螺旋动脉重塑得以恢复，滋养层侵袭能力增强，小鼠子痫前期症状得到改善^［68］。并发现这些有益作用是通过激活表皮生长因子受体-磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B信号通路介导的。这些研究结果为特异性益生菌治疗子痫前期提供了新思路^［68］。

2.益生菌代谢衍生物治疗：研究发现，子痫前期患者粪便中丙酸盐和丁酸盐水平显著降低，且与微生物差异基因丰度显著相关^［8］。动物实验中，经口给予子痫前期大鼠模型丙酸盐或丁酸盐显著改善了肠道微生物菌群结构，并降低了妊娠大鼠的高血压，表明SCFAs可能是一种潜在的肠道菌群调节剂和子痫前期的治疗物质^{［8，78-79］}。另有动物研究给予母鼠补充SCFAs——乙酸酯，可以诱导子代自身免疫调节因子上调，进而弥补已缺陷的免疫功能，揭示了肠道微生物的衍生物SCFAs在子痫前期子代免疫发育中的潜在作用^［56］。

孕期母体微生物的变化对子痫前期发病可产生重要影响，肠道菌群也许成为新的治疗靶点。但将这些相关研究结果真正运用到临床尚有很多问题亟待解决，主要归结于：（1）肠道微生物种类繁多，且受种族^［80］、饮食^［81-83］等影响而发生动态变化，在现有子痫前期研究中，肠道微生物的差异性鉴别结果尚不统一，未来希望有更多高质量大样本研究，明确差异性微生物种类及其作用的分子通路，为子痫前期的精准治疗提供靶点；（2）益生菌及其衍生物的治疗，比如嗜黏蛋白阿克曼菌、SCFAs，还需要更严格的制作工艺、更为广泛的临床实验以证明安全性、可靠性、有效性，才能应用于临床，为子痫前期治疗提供新选择。

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