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目的

探讨极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBWI）早期营养支持与早产儿视网膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）发生的关系。

方法

回顾性选择徐州医科大学附属医院新生儿重症监护病房2020年1月至2024年5月收治的胎龄<32周、出生体重<1 500 g的早产儿为研究对象，根据是否发生ROP分为ROP组和非ROP组，比较两组患儿的临床资料并分别计算两组出生后第1周和第2周总能量、单位液体能量，采用多因素logistic逐步回归分析VLBWI发生ROP的独立危险因素，并利用受试者工作特征曲线分析VLBWI早期营养支持与ROP发生的相关性。

结果

共纳入238例VLBWI，ROP组59例（24.8%），非ROP组179例（75.2%）。ROP组胎龄、出生体重、1 min、5 min Apgar评分低于非ROP组，氧疗时间、禁食时间、有创机械通气时间≥7 d、早期持续静脉营养时间≥14 d的比例高于非ROP组，ROP组生后第1周葡萄糖、氨基酸、脂肪乳摄入量、初始葡萄糖输注速率（glucose infusion rate，GIR）、生后第1周、第2周总能量、单位液体能量均低于非ROP组，差异有统计学意义（P<0.05）。多因素logistic回归分析显示胎龄小（OR=1.973，95% CI 1.525~2.554，P<0.001）、初始GIR低（OR=2.357，95% CI 1.206~4.607，P=0.012）、第1周脂肪乳摄入总量少（OR=1.174，95% CI 1.025~1.344，P=0.021）是VLBWI发生ROP的独立危险因素。ROC曲线分析显示胎龄、初始GIR、生后第1周脂肪乳摄入总量联合预测VLBWI发生ROP的曲线下面积为0.820（95% CI 0.761~0.879），敏感度89.8%，特异度62.0%。

结论

VLBWI胎龄小、初始GIR低、生后第1周脂肪乳摄入总量少可能与ROP发生风险增高有关，三者联合预测ROP价值更高。

随着早产儿救治技术的进步，极低出生体重儿（very low birth weight infant，VLBWI）存活率不断提高，早产儿视网膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）发生率也呈上升趋势^［1］。ROP主要是视网膜血管发育异常导致的疾病，是儿童视力损害和失明的重要原因之一^［2］ 。低胎龄、低出生体重、高氧是发生ROP的重要危险因素^［3］。早期营养支持，特别是葡萄糖、氨基酸和脂肪乳的摄入在早产儿的生命支持中起着至关重要的作用，并可能影响ROP的发展和进程^［4］。葡萄糖和脂肪乳摄入不足可能会影响新生儿的代谢状态，进而影响视网膜血管的发育^［5］。尽管早期营养支持对早产儿健康的重要性已被广泛认可，但其与ROP的相关性仍存在争议，且缺乏大样本临床研究支持。故本研究通过对徐州医科大学附属医院收治的VLBWI资料进行回顾性分析，旨在探讨早期营养支持与ROP发生的关系，为ROP高危儿的早期营养支持策略提供理论依据。

回顾性选择2020年1月至2024年5月于徐州医科大学附属医院产科出生并在生后24 h内转入新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit，NICU）的VLBWI患儿为研究对象。纳入标准：（1）出生胎龄<32周且出生体重<1 500 g；（2）住院时间>28 d；（3）住院期间至少完成一次眼底筛查。排除标准：（1）临床资料不完整；（2）先天性眼疾病，如视网膜细胞瘤、先天性白内障、青光眼等；（3）合并遗传代谢病及严重先天畸形；（4）住院期间死亡或自动出院。根据患儿是否发生ROP分为ROP组和非ROP组。本研究通过徐州医科大学附属医院医学伦理委员会审批（XYFY2024-KL172-01）。

1.资料收集：通过查阅电子病历收集患儿资料。（1）一般资料：性别、胎龄、出生体重、1 min、5 min Apgar评分、是否为小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）、入院时间；（2）临床资料：氧疗时间、禁食时间、是否有创机械通气≥7 d、输注悬浮少白红细胞≥3次、早期持续静脉营养≥14 d；（3）血糖监测和营养相关参数：入院时首次血糖值、第1周血糖峰值、初始葡萄糖输注速率（glucose infusion rate，GIR）、第1周平均每日输糖速度，生后14 d内每日葡萄糖、氨基酸、脂肪乳、液体摄入情况，并分别计算第1周、第2周总能量、单位液体能量。

2.相关定义：（1）本研究中的第1周、第2周为出生后第1~7天、第8~14天；（2）氧疗时间：住院期间的总用氧时间，为有创、无创通气、空氧混合仪吸氧相加的时间；（3）每日液体总量：根据早产儿液体入量及体重，以1周液体总量除以7 d，获得每日液体总量的平均值，称为每日液体总量，单位ml/（kg·d）；（4）每日总能量：根据早产儿每日奶量、种类（母乳、早产儿配方奶、特殊配方奶）和每日肠外营养液中葡萄糖、氨基酸、脂肪乳的剂型、供给量及体重，以1周总能量除以7 d，获得每日总能量平均值，单位kJ/（kg·d）；（5）单位液体能量：相应时间内总能量/液体总量，单位kJ/L；（6）血糖监测：所有VLBWI转入NICU后立即监测血糖，第1周每天4次常规奶前血糖检测，当血糖水平异常时，提高血糖监测频率至8~24次/d，连续监测2次血糖水平正常后逐渐下调血糖监测频率，直至降至4次/d。

3.诊断标准：ROP诊断参照《中国早产儿视网膜病变筛查指南（2014年）》[6]，由经验丰富的眼科医师操作完成，首次筛查时间为校正胎龄31~32周或出生后4~6周。双眼无病变者每2周复查1次，直至视网膜血管化；有ROP者每1周复查1~2次，直至病变完全退行或校正胎龄45周时无阈值前病变或阈值病变，视网膜血管已发育至Ⅲ区。

应用 SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验；符合正态分布的计量资料以均值±标准差表示，组间比较采用独立样本 t检验；非正态分布的计量资料以 M（Q₁，Q₃）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。以单因素分析差异有统计学意义的影响因素为自变量，是否发生ROP为因变量，构建二元logistic回归模型进行多因素分析。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析危险因素预测ROP的价值。 P<0.05为差异有统计学意义。

2020年1月至2024年5月我院共收治出生胎龄<32周的VLBWI 281例，排除先天性眼疾病2例、严重先天畸形1例、遗传代谢病4例、住院期间死亡9例、病例资料不完整及自动出院27例，最终纳入238例，其中ROP组59例（24.8%），非ROP组179例（75.2%）。

1.两组患儿一般资料比较：ROP组胎龄、出生体重、1 min、5 min Apgar评分低于非ROP组，差异有统计学意义（P<0.05），两组性别、剖宫产、SGA比例和入院时间的差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.两组患儿临床资料比较：ROP组氧疗时间、禁食时间、输注红细胞≥3次、有创机械通气时间≥7 d、早期持续静脉营养时间≥14 d的比例均高于非ROP组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2 。

3.两组患儿生后第1周血糖监测和营养物质摄入情况比较：ROP组生后第1周血糖峰值高于非ROP组，ROP组初始GIR、第1周平均每日输糖速度、生后1周内葡萄糖、氨基酸、脂肪乳的摄入总量低于非ROP组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组入院时首次血糖值、葡萄糖起始时间、氨基酸、脂肪乳起始时间和起始剂量的差异无统计学意义（P>0.05）。见表3 。

4.两组患儿生后前2周能量及液体总量比较：ROP组生后第1周、第2周总能量、单位液体能量低于非ROP组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组生后前2周液体总量的差异无统计学意义（P>0.05）。见表4 。

绘制胎龄、初始GIR、生后第1周脂肪乳摄入总量及三者联合预测VLBWI发生ROP风险的ROC曲线，结果显示三者联合预测VLBWI发生ROP的价值最高，曲线下面积0.820（95% CI 0.761~0.879），敏感度为89.8%，特异度为62.0%，见图1、表6。

ROP是发生在早产儿的血管异常增生性视网膜病变，是多种因素共同作用导致的疾病。研究表明，胎龄越小、出生体重越低，ROP的发病率越高^［7］。这是因为早产儿的视网膜血管发育尚不完全，暴露于高氧环境中易导致病理性血管增生，从而引发ROP［8］。本研究ROP组患儿胎龄、出生体重较小，且胎龄小是ROP的独立危险因素，ROC曲线分析提示胎龄界值为29.4周时，预测ROP的敏感度最高（83.1%），提示早产儿出生胎龄<29.4周时发生ROP的风险将显著增加，胎龄对ROP的发生具有中等程度的预测价值。视网膜血管的发育与胎儿成熟度密切相关，视网膜血管系统在胎龄16周左右从视盘中心开始生长，并逐渐向鼻侧和颞侧延伸，于胎龄38~40周左右完成血管化。早产儿出生胎龄越小，脱离母体的时间越早，视网膜未血管化的面积越大，则越容易在生后受环境影响从而导致ROP的发生。Chang［9］认为，胎龄作为ROP的主要危险因素其作用强于出生体重，而多因素logistic回归分析中仅胎龄小与ROP的发生有关。这可能是因为胎龄越小的早产儿，越易缺乏胎盘所分泌的胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factors，IGF-1）等促进生长发育的物质，从而导致视网膜血管生长被显著抑制，引起血管闭塞的发生［10，11］。因此降低早产率和增加胎儿成熟度是预防ROP发生的关键。

血糖水平对视网膜的生物学改变有着重要影响。目前多数研究认为血糖水平升高与ROP的发展呈正相关^［12］。陈冠初等^［13］通过多因素logistic回归分析得出患儿生后第1周血糖峰值高是VLBWI发生ROP的独立危险因素。关于血糖水平升高对ROP影响机制的研究发现，ROP可能与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、IGF-1有关［14,15］，并且两者起协同作用。血清中IGF-1水平降低可促进视网膜病理性新生血管生成，同时IGF-1水平降低还会阻碍视网膜正常血管的发育，导致局部缺血，产生大量VEGF，从而导致视网膜血管增生性改变。此外，IGF-1被认为可以抵消胰岛素抵抗，IGF-1缺乏可能导致血糖不稳定，血糖升高直接激活蛋白激酶C，刺激产生VEGF，IGF-1缺乏也会促进新生血管的形成，从而促进ROP的发生［16］。本研究结果显示，两组入院时首次血糖值的差异无统计学意义，ROP组第一周血糖峰值均高于非ROP组，初始GIR、第一周平均每日输糖速度均低于非ROP组。这一现象提示，非ROP组通过较高的输糖速度能够满足代谢需求，而ROP组可能因糖耐受性较差，即使输糖速度较低也出现较高的血糖峰值，从而间接反映其代谢调控存在问题。在多因素logistic回归分析中，通过控制混杂因素后得出初始GIR较低是VLBWI发生ROP的独立危险因素之一，提示过低的初始GIR可能无法满足早产儿的高代谢需求，进而影响视网膜的正常血供，增加ROP发生的风险。此外，ROP组患儿的血糖波动较大，特别是在生后第1周血糖峰值较高^{［17,18,19］}。这些血糖波动可能通过氧化应激和炎症反应加剧视网膜的损伤^［20］，进一步增加ROP的发生风险。

脂肪乳是早产儿营养中的重要营养素，可提供必需脂肪酸，参与机体各器官的生长发育及功能完善，视网膜也不例外。早产儿的中枢神经细胞和视网膜血管上皮细胞在出生后不断发育，早期营养不足可能会导致视网膜血管上皮细胞分裂终止，导致视网膜成熟障碍，最终发展为ROP^[21]。视网膜发育的过程中需要大量的二十二碳六烯酸，其是合成视锥细胞及视杆细胞的基础原料。有研究表明，添加富含n-3的多不饱和脂肪酸能有效减少视网膜在氧诱导下的病理性新生血管形成，从而预防ROP的发生^[22]。本研究显示ROP组生后第1周的脂肪乳摄入量显著低于非ROP组。脂质摄入不足可能通过影响视网膜细胞膜的完整性及抗氧化能力，促进病理性血管生成，并削弱其抵抗氧化应激的能力，增加病理性血管增生的风险，最终导致ROP的发生^[23,24]。

由于VLBWI出生时各器官发育未完全，且对氧气敏感度较高，多数伴有呼吸暂?；蚝粑狡龋蟛糠中枰懈ㄖㄆ?。部分研究显示氧疗时间长，会使毛细血管内皮细胞损伤，视网膜血管出现闭塞，进而引发ROP[25]。除了氧疗时间，ROP的发生也与吸氧方式有关，机械通气的患儿ROP发生率高于其他吸氧方式的患儿，有创机械通气的影响更大[26]。但在本研究中，氧疗时间、有创机械通气时间不是ROP的独立危险因素，考虑可能是干扰因素较多影响了多因素分析的结果，需进一步扩大样本量深入研究。

本研究为单中心回顾性研究，样本量较少，存在一定的局限性，未来需多中心大样本的临床研究进一步验证，并且初始GIR和脂肪乳摄入量在ROP发生中的具体作用机制也需深入探讨。

综上所述，VLBWI胎龄小、初始GIR低、脂肪乳摄入量不足均与ROP密切相关，三者联合对ROP早期预测价值更大。本研究为临床早期ROP干预提供了一定依据，提示在早产儿的营养支持中应注重维持适当的葡萄糖和脂肪乳摄入，并监测和稳定血糖水平，以降低ROP的发生风险。