中华医学会
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摘要
目的
分析非ABO血型系统不规则抗体致新生儿溶血?。╤emolytic disease of newborn，HDN）的临床特征。
方法
选择2018年9月至2023年8月复旦大学附属儿科医院新生儿科收治的不规则抗体致HDN的患儿进行回顾性分析。根据实验室检测结果将患儿分为抗-D组、抗-M组和其他抗体组；比较不同组患儿黄疸及贫血程度、母亲死胎死产史、是否宫内输血、是否合并肝脾肿大、是否换血、输血、是否发生胆红素脑病等极危重病情资料，分析疾病临床特征和严重程度。
结果
共纳入41例HDN患儿，抗-D组19例、抗-M组3例、其他抗体组19例。抗-D组和其他抗体组入院血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）、入院血红蛋白、入院网织红细胞、住院期间TSB峰值、Hb谷值差异无统计学意义（P>0.05）；抗M组入院时间较晚，入院TSB和入院血红蛋白低于其他抗体组，入院网织红细胞低于抗-D组，住院期间TSB峰值低于抗-D组和其他抗体组，宫内输血率高于抗-D组和其他抗体组，差异有统计学意义（P<0.05）。30例（73.2%）进行了换血治疗，14例（31.4%）进行了输血治疗，其中7例（17.1%）进行了换血及输血治疗；3例因合并早产、败血症或黄疸进展极快而未及时换血治疗等因素导致病情极危重，均为抗-D致HDN。
结论
抗-D抗体和其他抗体导致的HDN患儿在黄疸或贫血程度方面总体没有明显差异；但抗-D抗体所致HDN更易引起极危重病情，需严密监测，及时治疗；抗-M抗体主要导致胎儿或新生儿进行性贫血，并可能导致孕妇不良孕产史。
常见的引起非ABO血型系统新生儿溶血病（hemolytic disease of newborn，HDN）的不规则抗体以Rh血型系统抗体较常见，临床症状往往比较严重，可引起死胎、死产、新生儿严重黄疸、贫血、胆红素脑病甚至死亡等不良后果[1]。Kidd、MNS血型系统抗体引起的HDN病例也偶见报道［2,3］。国内各地区检出的导致非ABO血型系统HDN的不规则抗体类型基本一致，以Rh血型系统抗体为主，占全部不规则抗体的80%以上，其中抗-D占38%~66%，抗-E占10%~25%[2，3]
；其次为MNS血型系统的抗-M抗体，占5%左右[4]。除了抗-D以外，其他抗体如抗-E、e、C、c、M等引起的HDN病例较少，故国内鲜见对抗-D和其他不规则抗体致HDN临床严重程度差异的系统比较。
我院作为上海地区最大的儿童专科医院之一，每年接诊和救治大量HDN患儿。本文总结了本院近几年不规则抗体致HDN的病例资料，旨在分析引起HDN的不规则抗体的分布，以及抗-D、抗-M和其他类型不规则抗体致HDN的临床特征。
对象和方法
一、研究对象
选择2018年9月至2023年8月本院新生儿科收治的不规则抗体致HDN的患儿进行回顾性分析。入选标准：以新生儿高胆红素血症、新生儿贫血或溶血性贫血为入院诊断，HDN检测血清不规则抗体阳性和（或）红细胞直接抗人球蛋白试验阳性，经进一步鉴定证实为非ABO血型系统不规则抗体致HDN或贫血。排除在外院已行输血或换血治疗的患儿。根据检测结果将患儿分为抗-D组、抗-M组及其他血型系统抗体组（简称其他抗体组）。本研究通过医院伦理委员会审批（2023201）。
二、研究方法
1.HDN的实验室检测：患儿ABO、RhD血型鉴定、不规则抗体筛查、HDN检测三项试验（直接抗人球蛋白试验、血清游离抗体试验、红细胞抗体释放试验）由本院实验室根据常规操作规程完成。怀疑不规则抗体致HDN的患儿标本（EDTA抗凝血2 ml，不抗凝血2 ml）送血液中心参比室进一步进行鉴定。红细胞抗体释放试验放散出非ABO血型系统不规则抗体，而患儿红细胞有同源抗原，可证实由该不规则抗体致HDN。
文献报道抗-M致HDN的患儿直接抗人球蛋白试验及红细胞抗体释放试验多为阴性，可仅在血清中检测到抗-M[5]，因此本研究将血清检测到抗-M且患儿红细胞有M抗原的患儿也纳入研究。
2.患儿临床特征和疾病严重程度分析：查询患儿病历资料及实验室检测记录，记录相关临床指标和实验室结果。（1）发病特征分析：记录患儿性别、胎龄、出生体重、入院日龄、入院血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）、入院血红蛋白（hemoglobin，Hb）、入院网织红细胞（reticulocyte，Ret）、住院期间TSB峰值、TSB峰值日龄、住院期间Hb谷值并进行分析。（2）疾病严重程度分析：比较不同组患儿母亲不良孕产史（死胎死产史）、是否宫内输血、是否合并肝脾肿大、是否发生胆红素脑病或死亡等不良结局、是否换血/输血等资料，分析疾病临床严重程度。
三、统计学方法
应用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。采用Shapiro-wilk检验方法对数据进行正态性检验，正态分布的计量资料以均值±标准差表示，组间方差齐则采用方差分析进行比较，组间方差不齐则采用秩和检验进行比较；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果 一、引起HDN的不规则抗体分布 研究期间实验室检测到血清有特异性不规则抗体和（或）红细胞直接抗人球蛋白试验阳性的患儿49例，其中可证实为非ABO系统不规则抗体致HDN患儿44例，1例为门诊就诊患儿，2例已在外院行换血治疗，其余41例纳入研究。 41例患儿中，Rh血型系统抗体35例；MNS血型系统抗体3例，全部为抗-M抗体；Kidd血型系统抗体1例；多血型系统混合抗体1例；1例未鉴定出抗体特异性（未知特异性），但患儿红细胞释放出与患儿及父亲同源的抗体，且该抗体与母亲红细胞不反应?？固宸植技? 。 Rh血型系统抗体及Kidd血型系统抗体（Jkb、Jka）均可经红细胞抗体释放试验证实。3例MNS血型系统抗体患儿中2例已在分娩医院进行检测，直接抗人球蛋白试验阴性、阳性各1例，均可经红细胞抗体释放试验证实为抗-M抗体所致HDN，但因入院晚，本院实验室仅检测到血清中的抗-M抗体；第3例出生当日即转本院治疗，血清抗体鉴定为抗-M，直接抗人球蛋白试验和红细胞抗体释放试验均阴性，其母亲孕期抗-M阳性，且有多次宫内输血史。 二、各组基线特征 抗-D组19例（包括抗-D，抗-D、C，抗-D、E），其他抗体组19例（包括抗-E，抗-Ec，抗-Ce，抗-c，抗-Jkb，抗-E、Jka，未知特异性抗体），抗-M组3例。3组患儿性别、胎龄、出生体重差异无统计学意义（P>0.05）。见表2 。 三、临床特征 抗-D组和其他抗体组入院日龄、入院TSB、Hb、Ret、住院期间TSB峰值和Hb谷值差异均无统计学意义（P>0.05）?？?M组患儿入院时间晚，但因例数少，入院日龄与另外两组差异无统计学意义（P>0.05）；抗-M组入院TSB、Hb低于其他抗体组，Ret低于抗D组，TSB峰值低于抗-D组和其他抗体组，差异均有统计学意义（P<0.05）；抗-M组Hb谷值与抗-D组和其他抗体组差异无统计学意义（P>0.05）。见表3 。 四、临床严重程度比较 抗-M组宫内输血率高于抗-D组和其他抗体组，差异有统计学意义（P<0.05）；抗-M组母亲不良孕产史比例高于抗-D组和其他抗体组，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表4 。 抗-D组有2例患儿合并轻度脾肿大，1例肝脾均肿大，其他抗体组有2例合并轻度脾肿大，两组差异无统计学意义（P>0.05）。 五、换血/输血治疗比较 41例患儿中30例（73.2%）进行了换血治疗，14例（31.4%）进行了输血治疗，其中7例（17.1%）进行了换血及输血治疗。抗-D组1例患儿换血3次，1例患儿换血2次；抗-M组和其他抗体组（抗-Ce）各有1例患儿进行了2次换血治疗。治疗后黄疸及贫血均不同程度减轻。 抗-M组3例患儿中1例出生后Hb 113 g/L，未经特殊治疗出院，后因面色苍白加重入院输血1次，好转出院；1例曾宫内输血4次，出生时呼吸急促，转入我院经过2次换血、2次输血后好转出院；1例曾宫内输血3次，出生后Hb 110 g/L，TSB较高，光疗后好转出院，生后30 d随访时Hb降至83 g/L，过7 d后又降至73 g/L，入我院经对症治疗后病情稳定，未予输血，Hb升至78 g/L，患儿一般情况良好出院。 3组患儿换血及输血率差异无统计学意义（P>0.05），见 表4 。 六、危重病例分析 41例患儿中3例病情极危重，有胆红素脑病或听力损伤表现，均为抗-D致HDN。病例1同时合并ABO溶血，出生后1 d内转入我院治疗，病程中合并败血症，经及时治疗病情好转出院，住院期间脑干听觉诱发电位检测双耳极重度听力损失。病例2 在分娩医院经光疗、静脉注射丙种球蛋白、白蛋白治疗无好转，于生后第6天转入我院，入院TSB 807.5 μmol/L，尽快进行了换血治疗，但TSB很快反弹至587.3 μmol/L，需再次换血治疗，但患儿反应差，肌张力低，家属要求出院。病例3为早产儿，合并甲状腺功能减退、房间隔缺损等，出生后1 d内转入我院，经过3次换血、1次输血治疗后好转出院，住院期间有尖叫症状，脑干听觉诱发电位检测双耳极重度听力损失。见表5 。 讨 论 在引起HDN的不规则抗体中，以Rh血型系统抗-D免疫原性最强，因此国内外报道引起严重HDN的不规则抗体均以抗-D为主[6，7]。但不同种族的抗原分布不同，以及受到其他遗传性因素影响，各个种族引起HDN的不规则抗体分布和严重程度也有所不同。比如欧美人群中鲜有抗-M引起HDN的报道，而东亚包括日本及我国近年来都有不少抗-M引起严重HDN的报道[5，8]。 欧美国家RhD抗原阴性人群比例较高，约15%，因此在抗-D免疫球蛋白普及之前，抗-D致HDN的发生率较高。随着抗-D免疫球蛋白的普及应用，未被RhD抗原免疫的RhD阴性妇女在孕28周时及胎儿娩出后注射抗-D免疫球蛋白，能有效阻止抗-D抗体产生，抗-D致HDN的病例已显著减少[9，10]。我国RhD阴性血型占比不足1%，被称为稀有血型，且RhD阴性妇女获得抗-D免疫球蛋白阻断还未成为常规的预防方法，因此我国引起严重HDN的不规则抗体仍以抗-D为主[10]。虽然在一般人群中抗-E抗体检出率最高，但E抗原免疫原性弱于D抗原，因此抗-E引起严重HDN的发病率并不高，Rh血型系统C、c、e及Kidd血型系统抗体等引起的HDN更为少见。本研究纳入的41例HDN患儿不规则抗体分布与国内其他研究基本一致，以Rh血型系统抗-D最多，其次为抗-E及抗-Ec[4，11]。 本研究分析了本院近5年由不规则抗体引起的HDN病例资料，结果显示抗-D组和其他抗体组患儿在胎龄、出生体重、入院日龄、TSB、Hb、TSB峰值、Hb谷值、母亲不良孕产史方面差异无统计学意义，说明其他抗体组患儿与抗-D组患儿临床特点相似，一般在出生后短时间内出现严重黄疸、贫血且进展迅速。抗-D组入院Ret和换血比例虽然高于其他抗体组，但差异并无统计学意义，可能与例数较少有关?？?D组和抗-M组各有2例患儿有宫内输血史，其他抗体组无宫内输血史，考虑与其他抗体组患儿在胎儿期贫血严重程度低于抗-D组和抗-M组有关?？?D组患儿3例出现胆红素脑病或听力损伤表现，其他抗体组均未出现胆红素脑病表现或听力损伤，说明其他抗体引起的HDN经及时有效的换血等治疗能够有效控制病情，预后良好。 本研究中抗-M组3例患儿中2例有数次宫内输血史，2例虽然在分娩医院未进行换血治疗，但出院后贫血症状加重再次入院，提示抗-M引起的HDN以胎儿或新生儿贫血为主；2例患儿母亲有死胎史，抗-M可能是引起不良孕产史的重要原因，这些结果与以往关于抗-M的血型系统研究一致[5]。研究显示，抗-M导致的HDN病理特征与其他不规则抗体不同，抗-M通过破坏红系祖细胞导致低增生性贫血，Ret增生不明显，不引起红细胞代偿性增生和被抗体大量破坏，因而出生后黄疸症状相对较轻，主要表现为贫血[12，13]。本研究中抗-M组2例患儿出生时Hb尚可，但从分娩医院出院后Hb进行性降低，说明若患儿出生后未进行换血，则抗体持续存在，贫血可能持续进展，需密切观察，及时治疗贫血[8]。 新生儿黄疸的严重程度应结合出生小时龄或日龄以及胆红素上升速度来判断，新生儿贫血程度也应结合出生日龄判断。因本研究为回顾性分析，且本院患儿全部为外院转入，入院时间不一，因此难以得到理想的患儿小时龄或日龄检测数据，故本研究采用入院TSB、TSB峰值、入院Hb、Hb谷值来反映患儿黄疸和贫血的严重程度，以入院时间反映严重黄疸出现的时间，可能会有一定程度偏差。 综上所述，本研究对抗-D、抗-M和其他抗体引起的HDN的发病特征和严重程度进行了较为系统的分析，抗-D和其他不规则抗体致HDN患儿在黄疸和贫血程度方面没有明显差异，但抗-D和抗-M更易在胎儿期即导致严重贫血，需宫内输血治疗，且抗-D在合并患儿早产、低体重、败血症或黄疸进展快未及时换血治疗等情况下，易造成胆红素脑病等危重病情?？?M致HDN患儿以胎儿期及出生后贫血为主，且抗-M患儿母亲有较高的死胎死产发生率，与既往研究一致。但本研究为单中心研究且例数有限，有些指标如抗-D组和其他抗体组间的入院日龄、TSB、Hb、Ret以及三组间的输血/换血率、不良孕产史等都未能得出统计学差异，需要进行更长的时间段及更大范围的研究。 引用本文: 马会敏,梅秋凤,童廉箕,等. 非ABO血型系统不规则抗体致新生儿溶血病的临床特征分析[J]. 中华新生儿科杂志（中英文）,2025,40(05)：279-283.DOI:10.3760/cma.j.cn101451-20240603-00188.
